蜂毒肽的藥理作用,蜂毒肽的作用

抗輻射作用

早在前蘇聯(lián)阿爾捷莫夫就曾經(jīng)報(bào)道過(guò)蜂毒有抗X射線的作用，之后陶毓順等實(shí)驗(yàn)得出蜂毒能使受過(guò)輻射的動(dòng)物生存率提高20％-60％的結(jié)論。但更引起人們重視的是以蜂毒肽替代全蜂毒不但有預(yù)防輻射的作用，甚至還具有治療的功效。Shiphman與Cole研究發(fā)現(xiàn)蜂毒具抗輻射的功效是因?yàn)槠渌姆涠倦陌l(fā)揮作用，進(jìn)而證實(shí)高純度蜂毒肽能夠顯著提高其抗輻射的效應(yīng)。Ginsberg于1968年曾報(bào)道在統(tǒng)計(jì)學(xué)上蜂毒肽抗X射線輻射的效應(yīng)是非常顯著的，它能夠使受到800倫琴輻射后的動(dòng)物的生存率由40％增加到100％。大量實(shí)驗(yàn)證明了蜂毒肽具有保護(hù)和復(fù)蘇造血的潛在作用，防止由輻射引起骨髓與脾臟退化現(xiàn)象的發(fā)生。它能增強(qiáng)機(jī)體應(yīng)激的能力，能夠最大程度地減輕輻射造成的損傷，減少輻射引起的細(xì)胞染色體的畸變。蜂毒肽的抗輻射功效主要是引起神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗輻射輻射防治作用。蜂毒肽抗輻射作用機(jī)制可能是蜂毒肽刺激機(jī)體，快速修復(fù)損傷細(xì)胞器，即產(chǎn)生所謂基因修復(fù)功能，使機(jī)體適應(yīng)能力增強(qiáng)，并提高了造血功能，減少骨髓和脾的退化性改變，保護(hù)和恢復(fù)造血細(xì)胞能力；還可通過(guò)蜂毒的抗感染作用，防止白細(xì)胞下降，提高適應(yīng)能力，預(yù)防輻射損傷。

抗菌作用

當(dāng)前很多細(xì)菌對(duì)臨床上治療應(yīng)用的抗菌素具有耐藥性，人們?cè)賹ふ倚滤幍臅r(shí)候驚喜地發(fā)現(xiàn)了蜂毒肽。它是1965年于蜂毒中分離的第一個(gè)陽(yáng)離子抗菌肽，具有廣譜的殺菌能力，可抑制革蘭氏陽(yáng)性與陰性病原微生物的發(fā)育，特別是針對(duì)耐藥菌株具有極其明顯的抑殺作用。它對(duì)20多種革蘭氏陰性與革蘭氏陽(yáng)性病原微生物具抑制作用，極其珍貴的是蜂毒肽對(duì)抗耐青霉素的金黃色葡萄球菌具有抑制作用。蜂毒肽還具有增強(qiáng)磺胺類與青霉素類藥物抗菌效力的作用，并且對(duì)多種真菌都具毒性。由于蜂毒肽與人工合成的類似物都是具較強(qiáng)抗菌活性與溶血活性的陽(yáng)離子廣譜抗菌肽。因?yàn)殛?yáng)離子多肽和細(xì)菌的細(xì)胞膜特異結(jié)合性不強(qiáng)，故細(xì)菌不易經(jīng)簡(jiǎn)單的變異或修飾多肽而產(chǎn)生耐藥性，所以蜂毒肽對(duì)于耐藥性細(xì)菌的新型抗菌藥物的研發(fā)意義重大。

抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽對(duì)體內(nèi)多種腫瘤細(xì)胞都有殺傷作用。早在1972年Haberman就曾報(bào)道1umol/L的蜂毒肽就能阻止腫瘤細(xì)胞增殖但卻不抑制正常細(xì)胞的生長(zhǎng)與克隆率。1990年Arora通過(guò)對(duì)正常大鼠肝細(xì)胞與大鼠肝癌細(xì)胞抗缺氧損傷能力的實(shí)驗(yàn)對(duì)比，證實(shí)蜂毒肽激活磷脂酶A2(PLA2)能夠解除肝癌細(xì)胞對(duì)缺氧的抵抗。1996年Dunn等將來(lái)自于鼠抗人骨髓瘤細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞表面特異蛋白的抗體SCFV基因同蜂毒肽基因相融合，構(gòu)建了能殺腫瘤細(xì)胞的抗毒素基因，大腸桿菌中融合基因并表達(dá)，精制的抗毒素顯示了體外殺死腫瘤細(xì)胞的效能。1999年Kubo等通過(guò)5種細(xì)胞毒的測(cè)定方法對(duì)蜂毒肽與嗜酸性粒細(xì)胞的主要堿性蛋白進(jìn)行比較，結(jié)果證實(shí)蜂毒肽能插入K562細(xì)胞的胞膜中進(jìn)而形成孔道，引起Ca2+內(nèi)流，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，細(xì)胞裂解，最后導(dǎo)致在1小時(shí)內(nèi)蜂毒肽對(duì)實(shí)驗(yàn)的白血病細(xì)胞均具殺傷效果。Shamsher等研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽可激活磷酸脂酶D進(jìn)而裂解人單核白血病細(xì)胞(U937)。黃雪強(qiáng)等通過(guò)人白血病細(xì)胞觀察蜂毒肽促凋亡的作用，結(jié)果如下對(duì)白血病細(xì)胞5mg/ml蜂毒肽作用4小時(shí)與4ug/ml蜂毒肽作用24小時(shí)都可見(jiàn)典型凋亡特征，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同bcl-2基因表達(dá)顯著下降相關(guān)[109]。劉嶺等通過(guò)溴化四唑藍(lán)比色法（MTT法）對(duì)SMMC-7721，BEL-7402和Hep-3B三種肝癌細(xì)胞的系進(jìn)行研究，考察蜂毒肽抑制腫瘤的量效關(guān)系，結(jié)果顯示：在8-64ug/ml劑量時(shí)，蜂毒肽的抑瘤率直線上升，在體外表現(xiàn)顯著的抗瘤效果。據(jù)此推測(cè)，可能與在高濃度中蜂毒肽的自聚集相關(guān)，高濃度下多呈四聚體的狀態(tài)，與單體相比更能與細(xì)胞膜有效地結(jié)合，進(jìn)而形成離子通道，改變胞膜通透性，裂解胞膜，表現(xiàn)出極強(qiáng)的體外殺傷腫瘤的效果。陳永強(qiáng)等利用不同濃度的蜂毒肽對(duì)敏感細(xì)胞系U2OS進(jìn)行處理，64mg/L時(shí)對(duì)U2OS分別作用12h和24h，其壞死率高達(dá)80%以上。而16mg/L與32mg/L劑量時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖有顯著抑制效果，還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及壞死。Don Rivett博士領(lǐng)導(dǎo)的分子生物學(xué)研究小組對(duì)蜂毒肽抗癌作用進(jìn)行了研究，研發(fā)出以蜂毒肽為“彈頭”的抗毒素，對(duì)前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌都具很好的療效。國(guó)內(nèi)研究者對(duì)蜂毒肽的抗腫瘤作用也做了大量的研究工作，利用3種肝癌細(xì)胞系進(jìn)行蜂毒肽抗肝癌作用的研究，得出結(jié)論：它對(duì)3種肝癌細(xì)胞系都具殺傷作用，還有作用強(qiáng)、起效快及抑瘤作用與劑量呈正相關(guān)等特點(diǎn)。還有人研究蜂毒肽對(duì)葉綠體光化學(xué)反應(yīng)時(shí)指出，蜂毒肽是葉綠體光化學(xué)反應(yīng)的一種抑制劑。其抑制作用是對(duì)膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)起作用，可能與脂質(zhì)中碳?xì)滏溝嘧饔?，而改變雙層結(jié)構(gòu)。以此可考慮是蜂毒對(duì)瘤細(xì)胞破壞的機(jī)理之一?？傊?，蜂毒肽對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺滅的作用，又因?yàn)槠浔旧砭呦鄬?duì)分子質(zhì)量小、無(wú)免疫原性及熱穩(wěn)定性等特點(diǎn)，為低毒或無(wú)毒副作用的抗腫瘤新藥研發(fā)提供了有利的條件。

抗炎鎮(zhèn)痛作用

蜂毒肽的抗炎性是目前人類所知的最強(qiáng)物質(zhì)之一，是氫化可的松（hydro-cortisol）抗炎活性的100倍。它具有類似激素的作用，卻不具有激素的不良反應(yīng)。Viek等研究表明，蜂毒肽具有刺激垂體機(jī)能、促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌的功效進(jìn)而對(duì)關(guān)節(jié)炎有治療的作用。另外，它還可以抑制白細(xì)胞移行，進(jìn)而有效地抑制局部炎癥。蜂毒肽能夠同神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生作用，具親神經(jīng)性其，其可以選擇性的阻滯N-乙酰膽堿受體，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸內(nèi)興奮傳導(dǎo)的受阻，同樣中樞性煙堿型膽堿受體也會(huì)受到阻滯。此外，蜂毒肽亦具有抑制周圍神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的作用，鎮(zhèn)痛作用明顯。蜂毒肽對(duì)前列腺素合成酶的抑制作用是吲哚美辛的70倍，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的40%，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但無(wú)水楊酸類對(duì)消化道的刺激和淄體類的免疫抑制作用。國(guó)內(nèi)近期研究證實(shí)，蜂毒有抗急性關(guān)節(jié)腫脹的作用。蜂毒肽為低分子多肽，其抗炎作用與全蜂毒比較顯著優(yōu)于全蜂毒。

抗艾滋病病毒（HIV）作用

蜂毒肽為先天性免疫效應(yīng)器，能夠促使宿主對(duì)寄生物迅速產(chǎn)生非特異性的抵抗力。蜂毒肽與其六個(gè)衍生物均具改變受艾滋病病毒感染的T淋巴細(xì)胞的作用，從而抑制HIV復(fù)制以及降低病毒的感染力。蜂毒肽以劑量依賴方式減少被HIV-1持續(xù)感染的T淋巴瘤細(xì)胞的HIV-1產(chǎn)物量,它利用胞內(nèi)作用減小病毒感染性。德國(guó)病毒學(xué)家巴拉克·維爾納（德國(guó)諾海貝格衛(wèi)生和環(huán)境研究中心）在對(duì)HIV的研究中發(fā)現(xiàn)，HIV的化學(xué)結(jié)構(gòu)與蜂毒的結(jié)構(gòu)相似，故而萌生出采用蜂毒治療艾滋病的設(shè)想。并提出：采用蜂毒破壞病人體內(nèi)HIV促進(jìn)劑對(duì)病毒的轉(zhuǎn)錄，從而根除病毒擴(kuò)散體系。維爾納利用蜂毒可以保護(hù)蜜蜂不受微生物侵害的原理，用實(shí)驗(yàn)確認(rèn)：蜂毒可以通過(guò)HIV促進(jìn)劑的方法，阻止病毒的擴(kuò)散。促進(jìn)劑是溝通基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程的一種物質(zhì)，它根據(jù)基因信息制造活性蛋白質(zhì)，病毒就無(wú)法繁殖，擴(kuò)散。研究表明，蜂毒可以減少70％的基因轉(zhuǎn)錄，使病毒的產(chǎn)生減少99％。與其他抗艾滋病藥物比較，其優(yōu)勢(shì)是從內(nèi)部直接抑止了病毒的產(chǎn)生。

對(duì)血液及心血管系統(tǒng)的作用

蜂毒肽對(duì)血液系統(tǒng)具有溶血、抗凝血及降低血栓素等生物活性，其中最顯著的是溶血活性，故又被稱之為蜂毒溶血肽。PLA和蜂毒肽均具有溶血作用，但以蜂毒肽的作用最強(qiáng)。蜂毒肽能夠使細(xì)胞壁透過(guò)性增強(qiáng)，從而使胞內(nèi)膠體大量外滲，導(dǎo)致紅細(xì)胞因內(nèi)部滲透壓降低而破裂，屬于膠體滲出性溶血。蜂毒肽能明顯增加紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性，顯著降低血漿粘度及加快紅細(xì)胞電泳速度，因此具有活血化瘀的功效。蜂毒肽又能夠延長(zhǎng)血液的凝固時(shí)間，治療劑量下很少造成溶血反應(yīng)，當(dāng)被稀釋至1／10000mg時(shí)，溶血作用消失；在較大劑量下，無(wú)論體內(nèi)體外都具有抗凝血作用。研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽亦具有降低血栓素的作用，小劑量時(shí)對(duì)二磷酸腺苷導(dǎo)致的血小板聚集具有抑制作用，增強(qiáng)其解聚的作用。劉自元等研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽還具顯著改善微循環(huán)障礙及溶栓的功效。蜂毒肽有明顯的降血壓作用，其作用過(guò)程類似于組胺,是通過(guò)擴(kuò)張血管實(shí)現(xiàn)的。它還對(duì)心肌具正性頻率與負(fù)性肌力作用，小劑量對(duì)離體心臟具興奮作用，中劑量或大劑量則抑制心臟功能。其機(jī)制可能為其促進(jìn)心臟自律細(xì)胞鈣離子的內(nèi)流，從而抑制了工作心肌細(xì)胞的內(nèi)流。蜂毒肽降血壓的過(guò)程與組胺相似，都是經(jīng)過(guò)擴(kuò)張血管實(shí)現(xiàn)。而實(shí)驗(yàn)表明蜂毒肽對(duì)出血性或者內(nèi)毒素性休克的動(dòng)物是有效的，能夠改善心律失常，且對(duì)全身性心血管衰竭具有預(yù)防作用。March認(rèn)為對(duì)心臟起毒性效果的重要物質(zhì)為蜂毒肽。離體動(dòng)物組織實(shí)驗(yàn)證明，蜂毒肽有較強(qiáng)的心肌毒性。在蜂毒肽注射后，毒性就瞬間產(chǎn)生，并伴有心電圖的變化與谷丙轉(zhuǎn)氨酶釋放到灌流液中，表現(xiàn)為心肌攣縮，甚至是不可逆的麻痹。但是整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)蜂毒肽被注射后，并沒(méi)有馬上表現(xiàn)出對(duì)心臟的毒性作用，心率維持不變，而15分鐘后偶爾呈現(xiàn)心電圖的變化。

對(duì)免疫及消化系統(tǒng)的作用

蜂毒肽對(duì)免疫系統(tǒng)具有直接抑制作用，可以降低小鼠生成溶血素脾細(xì)胞的數(shù)量。當(dāng)小鼠的腎上腺被去掉后，蜂毒肽則表現(xiàn)出對(duì)其免疫系統(tǒng)的刺激作用。其機(jī)理是：蜂毒肽刺激了腎上腺的相關(guān)皮質(zhì)，從而增加了皮質(zhì)激素的分泌，最終達(dá)到抑制免疫的目的。蜂毒肽對(duì)消化液也具一定影響：它可以不通過(guò)增加消化液的量，卻能夠減少食物引起的胃液分泌，活動(dòng)減弱，此作用主要是調(diào)節(jié)神經(jīng)，可用于胃分泌功能亢進(jìn)的患者。目前關(guān)于蜂毒肽對(duì)消化系統(tǒng)的作用研究較多為蜂毒肽對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化作用。辛氏實(shí)驗(yàn)證明蜂毒肽具有抗肝纖維化與吸收肝纖維化的功效，可是作用機(jī)制目前尚不清楚。